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Laboratory of Drug Discovery

Recent research



아토피피부염 치료제 후보물질 합성 및 활성 평가

아토피 치료제로서 클로린 기반 후보물질 도출

클로린 계열 후보물질 합성

  • 클로린 계 천연물질인 클로로필 a (Chlorophyll a)는 아토피 치료제로서의 효능이 본 연구실에서 입증된 바 있음.
  • 따라서 본 연구실에서는 클로로필 a의 유도체를 약 100여 종 합성하고, in vitro 및 in vivo 실험을 통해 합성된 화합물들의 아토피 치료 효능을 평가함.
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후보화합물군의 in vitro, in vivo DMPK 평가

합성된 후보화합물군의 in vitro, in vivo DMPK 평가가 진행중임.

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Purine 수용체의 길항제 개발 및 구조-활성 상관관계 연구

P2X3 수용체에 선택적인 길항제 합성 및 구조-활성 상관관계 연구

  • 'LVVYPWT'의 7개 아미노산 잔기로 구성된 펩타이드인 spinorphin이 P2X3 수용체를 통한 통증억제에 관여하고 있음을 밝혀냈음. IC50값이 8.35 pM로서 아주 강력하게 P2X3 수용체와 결합한다는 것과 P2X의 subtype인 P2X1과 P2X7수용체에는 결합하지 않고 선택적으로 P2X3 수용체에만 결합함을 밝혀냈음
  • P2X 수용체의 비선택적인 길항제로 널리 알려진 PPADS (pyridoxalphosphate-6-azo phenyl-2’, 4’-disulphonic acid)의 5번 위치에 존재하는 강한 음이온성 작용기인 인산기는 생체이용률을 크게 떨어뜨림. 본 연구진은 인산기를 카르복실기로 치환한 PPADS 유도체를 합성하였고 전기생리학의 한 방법인 two-electrode voltage clamp 기술을 이용하여 P2X3 수용체에 길항제로 작용함을 확인
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P2X7 수용체에 대한 길항제의 활성검색 및 활성에 관한 연구

  • P2X7 수용체에 대한 길항제 검색 방법 확립
    • HEK 293 cell을 이용하여 cell-based assay를 위한 P2X7 영구 세포주의 구축
    • hP2X7의 agonist인 BzATP 처리로 형성된 pore를 통한 ethidium bromide의 세포내 accumulation된 정도의 측정으로 P2X7 수용체에 대한 길항제를 탐색.
  • P2X7 수용체의 새로운 길항제 선도물질 발굴을 위하여 활성 검색
    • 새로운 길항제의 발굴을 위해 8,000 여종의 화합물 라이브러리의 스크리닝을 수행하였음.
    • hP2X7 수용체에 대해서 길항적 효과를 보이는 약 20 여종의 화합물을 발견.
  • P2X7 수용체에 대한 활성검색 및 구조-기능 상관관계에 관한 연구
    • 발굴된 화합물의 길항적 효과를 알아보기 위해서 P2X7 영구 세포주를 이용하여 Ethidium accumulation을 시도.
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B형 간염 치료제 후보물질 합성 및 활성 평가

캡시드 조립 저해 효과를 갖는 Dichloropyridine과 pyrimidine 유도체 합성 및 구조-활성 상관관계 연구

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1차 스크리닝을 통해 골격 선택

1차 스크리닝을 통해 Dichloropyridine과 Pyrimidine의 두 가지 계열의 골격을 선택하였으며, 총 150 여종의 신규화합물 합성함. 이 중 현재 임상 진행중인 BAY-41-4109보다 효과가 좋은 Hit compound를 확보함.

StarDrop software를 이용한 물성 및 대사 안정성 예측

: StarDrop software 상에서 metabolizing enzyme을 포함하고 있는 species-specific (mouse, rat, human) liver microsome을 이용하여 NADPH와 반응시킨 후, 약물의 phase I stabiity를 판단한 결과, 반감기가 안정한 화합물을 도출함.

Discovery Studio software를 이용한 Docking Study

세포 전환 유도 화합물 합성 및 스크리닝 플랫폼 개발

세포 전환 유도 화합물 스크리닝 플랫폼 개발

  • 근육세포의 조골세포로의 분화는 상당히 안정된 시스템으로서 조골세포로 분화 후에 alizarin red 염색을 통해 쉽게 정량적으로 확인 할 수 있기 때문에 스크리닝 플랫폼으로 사용하기 적합함.
  • 근육세포 세포주 C2C12를 seeding한 후 저분자화합물 library를 처리하고, 조골 세포로 분화하는데 필요한 물질에서 배양하여 분화를 유도함. 이를 통해 LDD 1819, LDD1821 두 화합물을 발굴함.

안정성이 우수한 신규 세포전환 유도제 선발

  • LDD1821은 LDD1819와 다르게 10mM 농도에서도 세포 독성을 보이지 않으며 PI 염색 및 FACS를 통한 세포주기 확인 실험에서도 영향을 주지 않음을 확인함.
  • LDD1821은 Teratoma 형성에 주요한 요인인 pluripotency를 유도하지 않음을 확인함. 이로서 LDD 1821의 direct conversion 가능성이 확인됨.
  • LDD1821은 기존 direct conversion을 유도하는 것으로 알려진 GSK-3β와 Aurora Akinase 억제능이 없는 것을 확인함.
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급성 백혈병 및 유방암 치료제 개발

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급성 백혈병 및 유방암 치료효과를 갖는 인디루빈 유도체 합성

  • In vitro 항암효능 평가: FLT3 kinase, MV4;11, MDA-MB-231 세포주 대상 LDD compound의 항암 활성 확인
  • 항암효과 메커니즘 분석 : STAT5 pathway를 효과적으로 저해하며, apoptosis cell death를 유도함을 확인
  • In vivo 약동학 연구: LDD compounds의 경구 투여 및 정맥 투여에 따른 약동학연구를 진행하여 긴 반감기와 높은 생체이용률을 가진 물질임을 확인
  • 유방암 세포주 이종이식 모델실험에서 우수한 항암 활성 효과를 확인
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